Die Fähigkeit von SARS-CoV-2, Zellen zu infizieren, hängt von den Wechselwirkungen zwischen dem viralen Spike-Protein und dem menschlichen Zelloberflächenprotein ACE2 ab. Damit sich das Virus an der Zelloberfläche festhaken kann, bindet das Spike-Protein ACE2 über drei fingerartige Vorsprünge, die so genannten Rezeptorbindungsdomänen (RBDs). Die Blockierung der RBDs hat daher das Potenzial, das Eindringen des Virus in menschliche Zellen zu verhindern. Dies kann mit Hilfe von Antikörpern erreicht werden.
Nanokörper, kleine Antikörper, die in Kamelen und Lamas gefunden werden, sind aufgrund ihrer hohen Stabilität und ihrer geringen Größe vielversprechende Werkzeuge gegen Viren. Obwohl ihre Gewinnung aus Tieren zeitaufwändig ist, erlauben technologische Fortschritte heute eine schnelle Auswahl synthetischer Nanokörper, so genannter Sybodies. Eine Technologieplattform zur Auswahl von Sybodies aus großen synthetischen Datenbanken wurde kürzlich im Labor von Markus Seeger an der Universität Zürich entwickelt und für diese Studie zur Verfügung gestellt.
Auf der Suche nach den besten Leuten gegen SARS-CoV-2
Die Gruppe von Christian-Löw am EMBL Hamburg durchsuchte die vorhandenen Datenbanken nach Sybodies, die SARS-CoV-2 daran hindern könnten, menschliche Zellen zu infizieren. Zunächst benutzten sie die RBDs des viralen Spike-Proteins als Köder, um diejenigen Sybodies auszuwählen, die sich an sie binden. Als nächstes testeten sie die ausgewählten Sybodies auf ihre Stabilität, Wirksamkeit und die Präzision der Bindung. Unter den besten Bindemitteln erwies sich eines, das Sybody 23 genannt wurde, als besonders wirksam bei der Blockierung der RBDs.
Um genau zu erfahren, wie Sybody 23 mit den viralen RBDs interagiert, analysierten Forscher in der Gruppe von Dmitri Svergun, ebenfalls am EMBL Hamburg, die Bindung von Sybody 23 an die RBDs durch Röntgenkleinwinkelstreuung. Darüber hinaus verwendete Martin Hällberg am CSSB und Karolinska Institutet Kryo-EM, um die Struktur des vollständigen SARS-CoV-2-Spike zu bestimmen, der an Sybody 23 gebunden ist. Die RBDs wechseln zwischen zwei Positionen: In der “oberen” Position zeigen die RBDs nach außen und sind bereit, ACE2 zu binden; in der “unteren” Position sind sie zusammengerollt, um sich vor dem menschlichen Immunsystem zu verstecken. Die molekularen Strukturen zeigten, dass alle 23 RBDs sowohl in der “oberen” als auch in der “unteren” Position binden und die Bereiche blockieren, in denen ACE2 normalerweise binden würde. Diese Fähigkeit, RBDs unabhängig von ihrer Position zu blockieren, könnte erklären, warum Sybody 23 so wirksam ist.
Um schließlich zu testen, ob Sybody 23 ein Virus neutralisieren kann, verwendete die Gruppe von Ben Murrell vom Karolinska Institutet das so genannte Lentivirus, das so modifiziert wurde, dass es das Spike-Protein von SARS-CoV-2 auf seiner Oberfläche trägt. Sie beobachteten, Sybody 23 das modifizierte Virus in vitro erfolgreich deaktivierte. Weitere Tests werden notwendig sein, um zu bestätigen, ob das Sybody die Infektion von SARS-CoV-2 im menschlichen Körper stoppen kann.
Wissenschaftliche Zusammenarbeit während einer Pandemie
„Der Teamgeist in diesen Zeiten ist enorm, und jeder war motiviert, seinen Beitrag zu leisten,“ sagt Christian Löw, einer der leitenden Wissenschaftler der Studie. Die Forscher begannen das Projekt, sobald sie von der Leitung des EMBL die Genehmigung erhielten, ihre Labors während des COVID-19-Lockdowns wieder zu öffnen. Es gelang ihnen, in nur wenigen Wochen die Synbodies auszuwählen und die Analysen durchzuführen.
„Die Ergebnisse so schnell zu erhalten war nur möglich, weil die von uns verwendeten Methoden bereits für andere Forschungsprojekte, die nichts mit SARS-CoV-2 zu tun hatten, festgelegt worden waren. Die Entwicklung dieser Methoden hätte deutlich mehr Zeit und Ressourcen in Anspruch genommen,“ sagt Löw.
Die Ergebnisse dieses Projekts versprechen einen möglichen Weg zur Behandlung von COVID-19. In zukünftigen Arbeiten werden die Wissenschaftler weitere Analysen durchführen, um zu bestätigen, ob Sybody 23 eine wirksame COVID-19-Behandlung sein könnte.
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