Medigene AG gibt KRAS G12V als erstes Target für TCR-gesteuerte T-Zell Engager bekannt

Die Auswahl dieses ersten Targets ist ein entscheidender Schritt in der Partnerschaft zwischen Medigene und WuXi Biologics, die in den nächsten drei Jahren die Entwicklung mehrerer TCR-TCE-Konstrukte zum Ziel hat. Im Rahmen der Zusammenarbeit wird Medigenes Expertise in der Generierung und Charakterisierung hochsensibler, spezifischer und sicherer (3S) TCRs mit WuXi Biologics‘ einzigartigem Anti-CD3-monoklonalem Antikörper (mAb), seiner TCE-Plattform und der firmeneigenen bispezifischen Antikörperplattform WuXiBody™ zusammengeführt.

"Die rasche Auswahl von KRAS G12V als Target für das erste Programm, bekannt als MDG3010 in der Pipeline von Medigene, markiert den Auftakt zur Entwicklung einer TCR-TCE-Bibliothek für die Therapie von schwer behandelbaren Tumoren. Das zügige Voranschreiten des Programms spiegelt die äußerst effektive Zusammenarbeit zwischen den Teams wider", sagte Selwyn Ho, CEO von Medigene. "Wir glauben, dass die Kombination des 3S TCRs von Medigene mit dem CD3-mAb und der bispezifischen Plattform von WuXi Biologics ein erstklassiges Therapeutikum in gebrauchsfertiger Darreichungsform ermöglichen kann, das präzise eine große Zahl von Patienten adressiert, die diese validierte, häufig auftretende KRAS-Mutation aufweisen."

KRAS-Mutationen sind weithin als die häufigsten onkogenen Mutationen anerkannt und spielen eine bedeutende Rolle bei Indikationen, die viele Patienten betreffen, wie z. B. Bauchspeicheldrüsen-, Dünndarm-, Dickdarm- und Lungenkrebs.1 Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs gehören KRAS-Mutationen zu den frühesten und kritischsten genetischen Veränderungen, die in mehr als 95 % der Fälle auftreten, wobei G12D und G12V die häufigsten sind (~65 %).2,3 Im Jahr 2020 war Bauchspeicheldrüsenkrebs die siebthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle weltweit, sowohl bei Männern als auch bei Frauen, mit fast so vielen neu diagnostizierten Patienten (496.000) wie Todesfällen (466.000) in dieser Indikation.4

Der Markt für bispezifische Therapien stellt eine große Chance im Kampf gegen Krebs dar, denn er adressiert den ungedeckten Bedarf sowohl bei soliden als auch bei hämatologischen Tumoren. Mehr als 5 Millionen Krebspatienten weltweit haben geringe Fünf-Jahres-Überlebensraten, was den dringenden Bedarf an innovativen Behandlungen verdeutlicht. Bispezifische TCR-TCEs, die sich das Immunsystem zunutze machen, um Krebszellen präziser zu bekämpfen, werden von 2023 bis 2030 voraussichtlich mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von 40,9 % wachsen. Bis 2030 dürfte der Markt ein Volumen von über 80 Mrd. USD5 erreichen, was sein Potenzial widerspiegelt, die Krebsbehandlung zu verändern und die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern.

Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Rezeptor (TCR)-gesteuerten Therapien zur effektiven Bekämpfung von Krebs spezialisiert hat. Seine End-to-End-Plattform generiert optimale 3S (sensitive, spezifische und sichere) T-Zell-Rezeptoren mit einzigartigen und unverwechselbaren Eigenschaften, die in verschiedenen therapeutischen Therapieformen wie TCR-gesteuerte T-Zell-Engager (TCR-TCE)-Therapien (MDG3010), TCR-Therapien mit natürlichen Killerzellen und T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell (TCR-T)-Therapien (MDG1015) eingesetzt werden können. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte http://www.medigene.de.

Über TCR-gesteuerte T-Zell-Engager

TCR-gesteuerte T-Zell Engager (TCR-TCEs) sind eine innovative sogenannte "Off-the-Shelf"-Immuntherapie, d.h. sie müssen nicht für jeden Patienten individuell produziert werden, sondern sind sofort verfügbar. Sie nutzen die spezifische Eigenschaft von TCRs, um Krebszellen zu erkennen und T-Zellen zu ihnen zu lenken. Anders als konventionelle Antikörper können TCRs sowohl intrazelluläre als auch extrazelluläre Zielmoleküle erkennen, die von Peptid- Humane Leukozyten-Antigene (HLA)-Komplexen auf Krebszellen präsentiert werden, was ein breiteres Spektrum an angreifbaren Zielmolekülen ermöglicht.

Im Rahmen seiner End-To-End-Plattform entdeckt Medigene natürliche TCR-Sequenzen mit hoher Spezifität, Sensitivität und Sicherheit (3S). Diese optimalen 3S TCRs können anschließend mit einem Cluster of Differentiation 3 (CD3) T-Zell-aktivierenden Antikörper kombiniert werden.

Die TCR-TCEs lenken die körpereigenen T-Zellen des Patienten zielgenau auf die Krebszellen, indem sie mit dem 3S-TCR-Teil an ein Zielmolekül (Krebs-Testis-Antigen oder Neoantigen) binden, das fast ausschließlich auf Tumorzellen vorkommt. Wenn die T-Zellen in die Nähe der Krebszellen gebracht werden, werden sie durch den Anti-CD3-monoklonalem Antikörper (mAb) aktiviert, was zur Freisetzung von Zytokinen und anderen zytotoxischen Molekülen führt, die das Vernichten der Krebszellen erleichtern.

Die Entwicklung hochspezifischer "Off-the-Shelf" TCR-TCEs Krebsmedikamente hat das Potenzial, ähnliche oder ergänzende Wirkungen wie adoptive Zelltherapien zu erzielen.

Über das MDG3010-Programm von Medigene

MDG3010 ist das erste TCR-TCE-Therapieprogramm in der Pipeline von Medigene. Es ist speziell auf das Neoantigen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) G12V ausgerichtet und wurde aus den TCR-Kandidaten von Medigenes KRAS-Targeting-TCR-Bibliothek ausgewählt. KRAS G12V ist eines der am häufigsten mutierte Gene bei Krebs, das häufig mit einem aggressiven Krankheitsverlauf und einer schlechten Prognose, insbesondere bei Rückfällen, in Verbindung gebracht wird.

MDG3010 enthält einen optimalen TCR, der aufgrund seiner Spezifität, Sensitivität und Sicherheit ausgewählt wurde (3S) und auf KRAS G12V abzielt. Er ist kombiniert mit dem einzigartigen und validierten Anti-CD3-monoklonalem Antikörper (mAb) von WuXi Biologics, der eine wirksame Abtötung von Tumorzellen ermöglicht und gleichzeitig eine Erschöpfung der T-Zellen verhindert.

Über KRAS

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5′-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das Überleben.

Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Karzinom. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und kommen in gesundem Gewebe nicht vor, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-gesteuerte Therapien macht. Diese bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCRs ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie KRAS Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-gesteuerte Therapien besonders gut für die Bekämpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.

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Medigene AG

Pamela Keck

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1 Pereira et al., Cells 2022 Feb; 11(3): 398.

2 Hamarsheh, S.; Groß, O.; Brummer, T.; Zeiser, R. Immune modulatory effects of oncogenic KRAS in cancer. Nat. Commun. 2020, 11, 5439.

3 Stephen AG, Esposito D, Bagni RK, McCormick F. Dragging ras back in the ring. Cancer Cell. 2014 Mar 17;25(3):272-81. doi: 10.1016/j.ccr.2014.02.017. PMID: 24651010.

4 Sung et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

5 https://www.kbvresearch.com/bispecific-antibodies-market/

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